神经回路调控功能设备的出现，改变了我们在精神疾病中识别和测试神经回路因果关系的能力，尤其是在那些对传统药理学方法无反应的疾病中更为有效。研究领域标准分析单位包括遗传、分子、细胞、回路、生理、行为、主观和临床。药理学属于分子水平，心理干预作用于行为层面，神经调控工具属于在神经回路层面上[1, 2]。

图1 研究领域标准的分析单位

基于设备的神经调控方法有很多种，可分为阈下、亚惊厥性电休克疗法、电痉挛疗法和神经外科植入疗法。这些刺激方式的空间聚焦在很大程度上取决于刺激参数设置，如电极数量、大小、位置，线圈几何形状和刺激强度。FDA目前批准的神经调控治疗方法有经颅磁刺激（TMS）和迷走神经刺激（VNS）。图2总结了各种神经调控疗法的常见空间分辨率和创伤性，其中外科手术是最具侵入性的，但也是最具局限性的。经颅磁和电，往往是创伤最小的，但也是聚焦性最差。

图2 各种神经调控疗法的空间分辨率和侵入性特征

阈下疗法是利用低于动作电位阈值水平的电磁场。这种阈下模式包括一系列刺激波形不同的经颅电刺激（tES）技术：经颅直流电刺激（tDCS）、经颅交流电刺激（tACS）、随机噪声刺激、脉冲电流刺激和慢振荡刺激。不管刺激波形如何，低强度电流通常通过头皮电极注入头部，头皮电极可以是盐水浸泡的海绵垫或多电极导电凝胶结构（又叫高清晰度tES）。施加电流强度通常小于4mA，在大脑中产生约0.5V/m的电场。阈下磁刺激包括低场磁刺激（LFMS）和同步经颅磁刺激（sTMS）。LFMS使用MRI梯度线圈产生一个磁场，从而在大脑中产生一个低强度的电场。为了与网络神经振荡相结合，开发了sTMS装置，其由三个圆柱形钕磁体组成，放置在中线额极区、额叶上回和顶叶皮质。

经颅磁刺激是一种很有前途的治疗方法，由于靶向于一个大脑区域的聚焦性TMS具有网络范围的效应，因此使用基于回路的方法将TMS定位到与抑郁症、双相情感障碍、成瘾等精神疾病有关的节点。最初的TMS空间定位方法为将TMS线圈移到运动皮质前方5cm处，没有考虑到头部形状和功能解剖的变化。神经导航系统可用于基于结构和功能神经成像的个体化定位，显著提高了TMS的空间精度。

ECT是精神病学中最古老的躯体治疗方法，可以追溯到20世纪30年代，并且被认为是严重抑郁症治疗的金标准方法。FDA最近将ECT治疗第三类（高风险）重新分类为第二类（中度风险），用于治疗13岁及以上紧张症，或重度抑郁症，或双相情感障碍患者，这些患者对治疗有抵抗力，或因其精神或医学状况加重而需要快速反应。对于成人重度抑郁症的治疗，ECT的持续响应率约为80%，缓解率为75%。

MST包括在麻醉下使用高强度和高频rTMS诱发一系列全身性痉挛。计算电场模型表明，由于颅骨的高电阻抗、头皮中的电流分流和头部组织解剖的变化，ECT感应电场是非局部的和可变的，而相对来说MST提供的刺激更浅，强度更小。对非人的灵长类动物进行的体内临床前研究证明了MST的安全性，并证明MST诱发的电流和由此引起痉挛比ECT更集中。有关MST抗抑郁作用的临床试验发现MST与ECT具有相似的疗效。研究还表明，与ECT相比，MST可以更快地重新定位和认知恢复。

亚惊厥性电休克疗法是在高于动作电位阈值但低于癫痫阈值的水平上应用电磁场。这种无抽搐技术的一个例子是TMS，即在头皮上放置一个刺激线圈，线圈电流脉冲产生一个时变磁场，进而通过电磁感应在大脑中产生电场，感应电场强度约为100 V/m。

神经外科手术植入疗法包括深部脑刺激（DBS）、VNS和硬膜外刺激。DBS是一种神经外科干预，使用电极在皮层或皮层下区域传递高频电流。FDA批准DBS用于某些运动障碍的疗法。DBS正在研究其他精神疾病，如抑郁和创伤后应激障碍（PTSD）。治疗难治性抑郁症的初始开放性试验得到了很好的结果，但是在关键的随机临床试验中发现了不一致的结果，靶点是扣带和腹侧纹状体。失败的原因尚不清楚，部分原因是这些关键的试验没有包括靶点激活的测量。

VNS是一种植入装置，它向左侧颈部迷走神经传递电脉冲。与DBS一样，脉冲发生器被植入胸壁，但并不是直接瞄准大脑，而是连接在颈部的左侧迷走神经上。在治疗过程中，使用连接到便携式计算机的程序来调整VNS参数，如电流、频率和占空比。FDA已经批准VNS用于治疗至少四种抗抑郁药物治疗失败的严重复发性单极和双相抑郁。

硬膜外前额叶皮质刺激（EpCS）是一种外科植入的设备，它将电刺激传递到皮层区域，如前额叶皮质。EpCS被认为是治疗难治性抑郁症的一种潜在治疗方法，但目前仅在实验上用于此目的。这种手术方法可以说比DBS更安全，侵入性更小，因为电极不穿透脑实质。EpCS具有刺激优势，其刺激参数范围广，包括脉冲宽度、强度和频率参数等都可调节。一些研究小组正在评估EpCS是否是一种有效和安全的抗抑郁药物。研究者在难治性抑郁症患者中发现了一种持久的抗抑郁作用，并且正在研究dlPFC作为EpCS的靶区，也有研究者使用额叶皮质作为靶区，或使用双侧前极和中外侧EpCS。

组合疗法包括将设备和认知行为治疗（CBT）结合以及将设备与药物结合。大脑刺激在已经激活的神经回路可以更有效，并且产生更深刻的回路变化。一旦一个特定疾病性网络被挑出，如果其中一组特定神经元通过行为疗法被激活，那么已经具有治疗活性的神经系统就可以通过大脑刺激来进行额外的调节。这类功能性靶向的概念验证研究表明，TMS和同步工作记忆训练相结合可以纠正睡眠剥夺引起的工作记忆缺陷。Luber等人在一篇综述中提出了利用TMS增强CBT治疗抑郁症的效果，其可行性在一项开放性临床研究中得到证实。在抑郁症、精神分裂症、焦虑症、强迫症（OCD）、创伤后应激障碍（PTSD）和孤独症患者中，TMS和tDCS与心理治疗（如CBT或认知控制疗法）组合使用的研究越来越多。

经颅聚焦超声（tFUS）是一种新的、有前途的无创性神经调控技术，其空间和时间精度在毫米和毫秒级，在脑深部的聚焦点可调。在人类研究中，研究者首次证明，低强度聚焦超声（<50W/cm，0.5MHz）传输到体感皮层会暂时抑制体感诱发电位和调节感觉检测阈值。最近对非人灵长类动物的研究表明，tFUS可以改变局部功能连接，其影响超过刺激周期，持续数小时。超声波的另一个令人兴奋的应用是从纳米颗粒药物载体中分离神经调控药物。最近的一项啮齿类动物研究表明，直接作用于初级视觉皮层的异丙酚可选择性地、可逆地抑制视觉诱发电位。

在精神病治疗中基于设备的神经回路调控方面进展令人兴奋，但在生物物理水平上，这些干预措施的作用机制还有许多未解决的问题。更全面地了解机制、跨层次地分析将是我们优化这些有前景的治疗方法的关键。

与药物干预相比，基于设备的干预措施的一个关键优势是设备能够精确定位大脑内的特定部位。神经影像学的应用正迅速成为识别神经回路作为精神疾病治疗靶点的一个关键组成部分。然而，靶点的概念本身就是一个移动的对象。这个领域已经从直接定位位点转向了考虑神经回路的跨突触靶向和神经动力学的时间协调方面（图3）。

图3.基于设备的靶向干预方法。神经调节干预的目标可以是位点(通过结构或功能神经成像识别)、回路(通过结构或功能连接识别)或神经动力学(通过神经振荡的神经生理学测量识别)。

传统的方法是将重点放在直接定位位点，将刺激电极或线圈放在与疾病有关的大脑结构或功能区域上。一个例子是FDA批准了TMS刺激左侧背外侧前额叶皮质（dlPFC）治疗抑郁症。数十年的神经影像学和生理学研究已经证实了抑郁症患者左侧dlPFC的功能障碍。直接刺激dlPFC虽然有效，但通常只获得适度的效果。

最近的研究表明，靶区的跨突触连接可能比直接靶向刺激更能影响临床结果。新出现的与神经振荡异常有关的证据为设备如何靶向确定分布式回路中的信息流动态提供了线索。所谓的时间调谐（temporal tuning）可以利用来自高时间分辨率生理学工具的信息，如脑电图（EEG）和脑磁图，以及功能性磁共振成像（fMRI）的时间分辨率较低但空间分辨率较高的信息，不仅可以确定在何处刺激，而且可以确定在何时进行刺激。先进的分析技术，如机器学习和全脑功能连接，正在推进我们对精神病理学的神经动力机制的理解。

因此，当前面临的最大挑战是对精神疾病本身及其神经发育起源的潜在机制认识不足，这方面的突破将有助于神经调控的更有效、更广泛的应用。当前的基于设备的刺激疗法仍旧还处于探索期，有许多重要的问题等待大家共同去解决。

参考文献：

1. Romanella,S.M., et al., Sleep, Noninvasive BrainStimulation, and the Aging Brain: Challenges and Opportunities. AgeingResearch Reviews, 2020. 61: p.101067.

2. Deng, Z.-D., et al., Device-Based Modulation of Neurocircuits asa Therapeutic for Psychiatric Disorders. Annual Review of Pharmacology andToxicology, 2020. 60(1): p. 591-614.